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 COX-1 y la artritis autoinmune

Las prostaglandinas son sustancias mediadoras que contribuyen al establecimiento y progreso de la inflamación patológica. Las personas con artritis reumatoide y otras enfermedades inflamatorias de las articulaciones presentan altas concentraciones de varios tipos de prostaglandinas en los fluidos de las mismas.

Las ciclooxigenasas (COX) son enzimas necesarias para la  producción de prostaglandinas. Tradicionalmente, las COX-1 se creen involucradas en una gran variedad de funciones corporales, mientras que las COX-2 se consideran las principales contribuyentes de la síntesis de prostaglandinas asociadas a la inflamación. Los medicamentos antiinflamatorios no esteroides  (AINE) clásicos bloquean la producción de ambas enzimas. Estos fármacos pueden ayudar a reducir la inflamación, pero también pueden exhibir efectos en todo el cuerpo, más claramente en el tracto gastrointestinal. Se desarrollaron AINEs que obstruyen específicamente a las COX-2, y éstos demostraron ser más seguros para el estómago, pero tuvieron inesperados efectos en el sistema cardiovascular.

¿Qué problema se estudió?

Para aclarar los papeles de las prostaglandinas y las enzimas COX en la artritis inflamatoria, y para comprender cómo se pueden utilizar los inhibidores de las COX para tratar la enfermedad, se diseñaron una serie de experimentos con ratones con artritis inflamatoria. Los científicos financiados por la Arthritis Foundation Dr. Mei Chen, Dr. Eric Boilard, y Dr. David M. Lee, de Brigham y el Hospital de la Mujer, Escuela de Medicina Harvard en Boston y sus colegas, examinaron la contribución de las prostaglandinas en la inducción y continuación de la artritis en estos ratones.

¿Cuáles fueron los resultados del estudio?
El estudio demostró que las prostaglandinas definitivamente contribuyen a la inflamación articular en este modelo particular de artritis. Esto se comprobó por el hecho de que al dar a los ratones AINEs potentes que obstruían la síntesis de prostaglandinas, la artritis no se desarrollaba. El experimento demostró que las COX-1 fueron las principales responsables de la síntesis de prostaglandinas que resulta en inflamación de las articulaciones. Este hallazgo fue reiterado más adelante a través de experimentos con sustancias químicas que inhibían selectivamente COX-1 o COX-2. Se determinó que en este modelo en particular de artritis inflamatoria, las COX-1 eran necesarias para el inicio y continuación de la artritis, mientras que las COX-2 no.

Mediante el análisis de los niveles de prostaglandinas en las articulaciones en varios experimentos, el equipo de investigadores determinó que posiblemente la prostaciclina derivada de la acción de la enzima COX-1 esté relacionada con la inflamación articular, mientras que la prostaciclina derivada de la acción de la enzima COX-2 no lo esté. La prostaciclina es una prostaglandina que se encuentra activa en el sistema cardiovascular.

¿Qué significa esto para las personas con artritis?
A mayor escala, los resultados indican que la forma en que los científicos han estado viendo las prostaglandinas, enzimas COX y el desarrollo de la inflamación puede no haber sido del todo acertado. Sus hallazgos señalan que la artritis inflamatoria puede proceder por múltiples vías, interactuando rutas de síntesis de prostaglandinas, y que las diversas enzimas COX están activas en distintas vías.

Como bloquear la producción de prostaciclina derivada de la COX-2 se asocia con riesgo cardiovascular, los investigadores proponen la hipótesis “Permitir la producción de prostaciclina dependiente de COX-2 puede conferir protección cardiovascular a los pacientes de artritis, una población que ha demostrado un mayor riesgo cardiovascular”.

El equipo de científicos además concluye: “La identificación de los papeles predominantes de la COX-1 otras especies menores de prostaglandinas sugieren que el antagonismo de especies específicas de prostaglandinas puedan ser una estrategia terapéutica efectiva si se puede lograr sin la limitante de toxicidad que hasta ahora ha plagado el uso clínico de tales inhibidores”.

Chen M, Boilard E, Nigrovic PA, et al. Predominance of cyclooxygenase 1 over cyclooxygenase 2 in the generation of proinflammatory prostaglandins in autoantibody-driven K/BxN serum-transfer arthritis. Arthritis Rheum 2008;58:1354-65.

Evaluación del Programa de Ejercicios de la Arthritis Foundation

Estudios han demostrado que las personas con artritis pueden participar sin ningún peligro en programas de ejercicios para mejorar su salud cardiovascular, fortaleza muscular, actitud psicológica y función física.

El programa de ejercicios de la Arthritis Foundation es un curso de ejercicios en tierra que promueve el manejo propio de la artritis mediante el ejercicio.

¿Qué problema se estudió?

Se realizó una prueba aleatoria controlada que midió los efectos a corto y largo plazo del Programa, respecto a función, actividad física y una serie de medidas psicosociales. Este estudio no lo fundó la Arthritis Foundation, sino los Centros para el Control y Prevención de Enfermedades mediante una subvención de la Asociación de Colegios Médicos Americanos.

¿Cuáles fueron los resultados del estudio?

Aquellos participantes que asistieron al menos a nueve de las 16 clases mostraron disminución del dolor, fatiga y rigidez; en algunos, fortaleza en brazo y pierna y mayor auto confianza de que podían manejar su artritis. Seis meses después de terminado el Programa, el dolor y la fatiga seguían mejor que al principio, no así las medidas de discapacidad y auto eficacia. No obstante, el sub -grupo que continuó haciendo ejercicio en casa mantuvo la mejoría en todos los síntomas y declinó sólo en auto-eficacia para la actividad física ---la cual se define como conocimiento de que tiene la capacidad y auto - motivación de hacer ejercicio.

¿Qué significa esto para las personas con artritis?

Los autores concluyeron que el Programa de Ejercicios de la Arthritis Foundation alivia modestamente la sintomatología y fortaleza, pero no mejora la función, aumenta la tolerancia al ejercicio, o incrementa la actividad física. Sugieren, que para obtener beneficios más substanciales, se necesitaría aumentar la frecuencia e intensidad.

Ejercicio y educación para la fibromialgia                 

La fibromialgia se caracteriza por extenso dolor crónico y puntos sensibles y frecuentemente se acompaña de fatiga, trastornos del sueño, depresión, dificultad cognoscitiva e intolerancia al ejercicio. Aunque pregabalin (Lyrica) ha sido aprobado recientemente para tratar la fibromialgia, la terapia farmacológica a menudo es insuficiente para las personas con ésta condición.

¿Qué problema se estudió?

Para determinar cuáles son las técnicas de manejo no farmacológico más efectivas para acompañar la terapia con medicamentos, un equipo de investigadores diseñó un estudio para evaluar y comparar cuatro intervenciones comunes de auto – manejo. El Dr. S. Rooks, recipiente del Premio de Investigación de la Arthritis Foundation y su equipo, midieron función, síntomas y auto – eficacia antes de después de las intervenciones.

¿Cuáles fueron los resultados del estudio?

De 207 mujeres reclutadas para el estudio, 135 completaron el periodo de intervención de 16 semanas y se sometieron a un seguimiento para su evaluación. El grupo que combinó la asistencia al Curso de Auto – Ayuda para la Fibromialgia de la Arthritis Foundation (FSHC en inglés); y las clases de ejercicios de entrenamiento de fortaleza – flexibilidad aeróbica demostró las calificaciones más altas. El grupo que asistió únicamente al curso FSHC mostró una mejoría menor. Ambos programas de ejercicios estructurados mejoraron la función física, emocional y social, síntomas claves y auto – eficacia en mujeres con fibromialgia. Cuando el programa de ejercicio se combinó con el programa de educación de auto – ayuda, se acentuaron los beneficios.

¿Qué significa esto para las personas con fibromialgia?

Los autores concluyeron en su artículo, publicado en los Archivos de Medicina Interna, que el estudio sugiere que caminatas progresivas, movimientos sencillos de entrenamiento de fortaleza y actividades de flexibilidad son efectivas para mejorar la función física, emocional y social, síntomas claves, y la auto – eficacia en mujeres con fibromialgia que están siendo tratadas activamente con medicamentos. Más aún, los beneficios del ejercicios se acentúan cuando se efectúan en combinación con educación enfocada al auto manejo.

Auto – eficacia: La creencia de que uno tiene la capacidad de manejar una situación. La creencia en la auto – eficacia determina cómo se sienten, piensa y motivan las personas a sí mismas y su comportamiento.

NOTA: Aunque el curso de Auto-Ayuda para la Fibromialgia no se encuentra disponible, el Programa de Auto-Ayuda de la Arthritis Foundation ofrece educación similar y entrenamiento de capacitación y los estudios han comprobado su efectividad. Es un programa de educación grupal diseñado para complementar el cuidado brindado por equipo de salud de los participantes y les permite compartir sus experiencias con los demás. Voluntarios entrenados, muchos de los cuales tienen fibromialgia dirigen los cursos. Para encontrar un curso cerca de usted comuníquese con su oficina local de la Arthritis Foundation.

Aprobación de Lyrica para el tratamiento de la fibromialgia

Revelación de la importancia de cadherin 11

Tejiendo una rodilla nueva

Aunque el cartílago es un tejido relativamente sencillo, pues no posee vasos sanguíneos o nervios y sólo consiste de tres elementos básicos (agua, colágeno y proteoglicanos), los científicos afrontan retos de ingeniería y crecimiento de material de reemplazo que se comporte como tejido natural. Los ingenieros biomédicos han sido capaces de crear un cartílago rudimentario para reemplazar el que ha sido dañado por la artritis, pero aún están trabajando en desarrollar un cartílago con las mismas propiedades mecánicas y biofísicas del cartílago natural.

Retos para el diseño del cartílago
El cartílago posee propiedades mecánicas complejas que le permiten soportar carga con poca fricción, que le hacen difícil de reproducir. Una vez que los condrocitos (células del cartílago) se transplantan en una articulación, pueden sintetizar proteoglicanos rápidamente, dando al tejido fuerza compresiva. Sin embargo, la síntesis de colágeno es mucho más lenta, y el colágeno brinda al tejido su resistencia a la tensión (resistencia del material a rasgarse). Es la combinación de fuerza compresiva y resistencia a la tensión lo que permite a las articulaciones soportar las cargas que se les trasmiten. Toma más tiempo al cuerpo crecer cartílago trasplantado de máxima fortaleza que lo que las personas están dispuestas a prescindir de la articulación. Así que los científicos deben desarrollar una estructura en la cual los condrocitos crezcan con la suficiente fortaleza y lubricación para permitir que la articulación funcione mientras los condrocitos sintetizan proteoglicanos y colágeno.

Obtener células para crecimiento de cartílago ha sido otro obstáculo para los científicos. Los condrocitos pueden extraerse del paciente, crecer en el laboratorio y luego devolverlas al paciente. Sin embargo, este proceso requiere dos procesos invasivos. Las células madre (células que pueden diversificarse en cualquiera de los distintos tipos de células maduras), pueden crecer con ciertos químicos que los estimulan a diferenciarse en condrocitos para implante. Las células madre de embriones humanos no son abundantes y su uso puede ser controvertido. Además, el cartílago natural está organizado en tres capas distintas, cada una de las cuales contienen tipos ligeramente diferentes de condrocitos. Hasta la fecha, la mayoría de losintentos de cosechar cartílago han involucrado sembrar un esquema uniforme de condrocitos idénticos, creando un tejido estructuralmente consistente. La Dra. Jennifer Elisseeff ha estado trabajando para resolver este reto particular (para leer un resumen del trabajo fundado por la Arthritis Foundation al respecto, lea el artículo original en inglés de junio de Research Update).

Afrontando retos
El Dr. Farshid Guilak del Centro Médico de la Universidad de Duke, y sus colegas de Duke y del Instituto de Tecnología de Massachussets en Cambridge,han creado una estructura novedosa sobre la cual puede crecer tejido de cartílago. Ellos desarrollaron una tecnología de malla microscópica que genera esquemas de fibras tejidas en tres orientaciones. Esta estructura tridimensional es porosa y tiene propiedades mecánicas distintas en cada plano de simetría. El equipo es capaz de sembrar la malla con células suspendidas en un gel y transplantar la malla sembrada en la articulación lesionada. Esta estructura tiene mejores propiedades mecánicas que la usada previamente en matrices, dando a los condrocitos el tiempo que necesitan para sintetizar proteoglicanos y colágeno. El plan es que el gel y la malla eventualmente se degraden y el cuerpo los absorba, dejando sólo cartílago sano y fuerte.

Además de crear esta malla tejida, el equipo del Dr. Guilak ha aprovechado otra fuente de células para crecer cartílago. Han encontrado que un gran número de células madre puede extraerse por liposucción de grasa. Estas células se pueden inducir a diferenciar como condrocitos al exponerlas a ciertos químicos en el laboratorio. El Dr. Guilak cree que este proceso tiene pocas probabilidades de rechazo u otros riesgos para la salud. Señala: “Las células que estamos usando se pueden implantar en el paciente porque vienen del paciente. Las células madre posiblemente se extraigan con una aguja del tejido adiposo (grasa) localizado en el estómago o glúteos del paciente”.

Planes Futuros
Comenzando este mes, el Dr. Guilak puede agregar la Arthritis Foundation a su lista de fuentes de financiamiento. Junto con varias subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud, se le ha otorgado una beca de investigación innovadora apoyada por Gordon y Carole Segal, fundadores de las mueblerías Crate & Barrel y contribuyentes principales del programa de investigación de la Arthritis Foundation. A través de la Arthritis Foundation, los señores Segal fundaron una iniciativa dirigida a hallar mejores tratamientos, diagnóstico temprano y eventualmente curas para la osteoartritis.

El Dr. Guilak y su equipo planean continuar suspendiendo células madres derivadas de tejido adiposo en su malla tejida. El siguiente paso es probar el tejido diseñado en ratones para asegurarse que el cartílago funcione adecuadamente. Si todo progresa según los planes, una nueva forma de cartílago estará disponible para tratar las articulaciones dañadas por osteoartritis u otras lesiones del cartílago.

Moutos FT, Freed LE, Guilak F. A biomimetic three-dimensional woven composite scaffold for functional tissue engineering of cartilage. Nature Materials 2007;6:162-67.

Reproducción, menopausia y lupus.

Como muchas enfermedades autoinmunes, la causa del lupus eritematoso sistémico (LES, lupus) es desconocida, pero se cree que factores medioambientales disparan la enfermedad en individuos genéticamente predispuestos. El 80 al 90% de las personas con lupus son mujeres y la reproducción y la menopausia son factores que pueden jugar un papel importante en su desarrollo en las mujeres.

¿Qué problema se estudió?
La investigadora del programa fundado por la Arthritis Foundation, Dra. Karen H. Costenbader, y colegas en Brigham y el Hospital de Mujeres en Boston examinaron las posibles asociaciones entre factores reproductivos, menopausia y el desarrollo de lupus en mujeres. Se han identificado asociaciones diversas en pequeños estudios, pero estas asociaciones no eran consistentes. La Dra. Costenbader y su equipo quisieron observar un grupo mayor de mujeres con el transcurso del tiempo para determinar similitudes entre las mujeres que desarrollaron lupus durante el curso del estudio.

El equipo evaluó dos grupos grandes de mujeres. El estudio de salud de enfermeras (ESE) incluye a 121,700 enfermeras (de entre 30 a 55 años en 1976 cuando inició el estudio) y el segundo ESE (ESE II) incluye a 116,608 enfermeras (de entre 25 a 42 años en 1989 cuando inició el estudio). Del total de cuestionarios disponibles, 3,958 mujeres reportaron lupus diagnosticado por un médico y 14,282 mujeres reportaron tener otra enfermedad del tejido conectivo. Después de filtrar a las que no tenían un diagnóstico confirmado de lupus, 262 nuevos casos de lupus fueron diagnosticados entre 1976 y 2003.

El equipo de investigación examinó entonces la información de aquéllas 262. Esta información, recolectada antes de la manifestación del lupus, incluía la edad de la primera menstruación, edad al primer embarazo, número de embarazos, duración de la lactancia, empleo de anticonceptivos orales, edad de la menopausia, uso de hormonas de reemplazo, etc. Los datos se analizaron y se determinaron asociaciones estadísticas.

¿Cuáles fueron los resultados del estudio?
La incidencia (número de casos nuevos de enfermedad que ocurren en una población durante un intervalo de tiempo definido) de lupus entre este grupo grande fue 6 por 100,000 persona - año (número de personas estudiadas multiplicada por el número de años de datos disponibles) de seguimiento. Esta cifra es consistente con los cálculos recientes de lupus entre mujeres americanas. La menarquia precoz (primera menstruación a los 10 años o antes) se asoció con doble riesgo de lupus comparado con mujeres que tuvieron su primer periodo a los 12 años o más. Las mujeres que experimentaron menopausia natural antes de los 47 años estuvieron a más del doble del riesgo de desarrollar lupus que las mujeres que presentaron la menopausia a partir de los 53 años. El empleo de estrógeno (ya sean anticonceptivos orales u hormonas de reemplazo después de la menopausia) también elevaron significativamente el riesgo de la mujer a desarrollar lupus. Los autores notan, no obstante, “no encontramos ninguna asociación entre el número de años de ovulación y el riesgo de LES, sugiriendo que puede no ser la duración de la exposición al estrógeno, sino el momento en que ocurrió esta exposición, lo que se relaciona con el riesgo de LES”.

¿Qué significa esto para las mujeres?
Estos resultados brindan a los científicos valiosa información relativa a los posibles mecanismos subyacentes al origen del lupus. Sin embargo, no sugieren que las mujeres alteren su uso de anticonceptivos orales o terapia de reemplazo hormonal. Los resultados tampoco responden la cuestión de por qué las mujeres adquieren lupus más frecuentemente que los hombres.

Costenbader KH, Feshanich D, Stampfer MJ, et al. Reproductive and menopausal factors and risk of systemic lupus erythematosus in women. Arthritis Rheum 2007;56:1251-62.

Nota de EULAR
Un estudio dado a conocer durante el Congreso Anual de la Liga Europea contra el Reumatismo en junio del 2007 mostró que el 36% de las personas con lupus que no respondió a la terapia estándar se benefició con la terapia de reducción de linfocitos B usando rituximab, y estuvieron bien hasta por seis meses sin terapia estándar inmunosupresiva adicional. Aunque éstos fueron resultados preliminares y no están basados en una prueba doble ciega, los investigadores son optimistas, “muestran que la terapia de reducción de linfocitos B es una opción terapéutica prometedora para los pacientes de lupus que tienen dificultad para tratar la enfermedad, y potencialmente disminuiría la necesidad de terapia inmunosupresiva continua.”